El Mariachi, l'eroe messicano con la chitarra a tracolla, dopo la morte della moglie Carolina, si è ritirato in un piccolo paese. Il suo esilio viene interrotto dall'agente corrotto della Cia Sands, che è arrivato fin lì per arruolarlo. La sua strada sta per incrociarsi con quella del trafficante di stupefacenti Barillo, sanguinario capo di una banda che sta organizzando un colpo di stato ai danni del presidente della Repubblica Messicana per far prendere il potere al generale Marquez. El Mariachi accetta l'incarico e, affiancato dai suoi migliori amici, Lorenzo e Fideo, progetta la sua vendetta contro Marquez, l'uomo che ha ucciso la sua Carolina.